La meglio gioventù è una saga familiare che si dipana dall'Italia del 1966 a quella del 2003. La pellicola narra la storia di una famiglia di Milano, trasferitasi a Roma, i Carati, concentrandosi principalmente sulle figure dei due fratelli Matteo (Alessio Boni) e Nicola (Luigi Lo Cascio). In essa vengono documentate pressoché tutte le fasi della loro vita, dal loro viaggio nel fiore della loro giovinezza, negli anni della contestazione e della controcultura agli anni della maturità, nel 2000. Fra i temi centrali del film vi sono l'interazione fra la sfera personale e quella politica, l'analisi storica dei periodi considerati ed il tema del bivio (si sottolinea come anche i piccoli eventi della vita possano diventare punti di svolta per scelte più importanti nel futuro, nelle sue certezze ed ucronie).